زیرجمعیت‎های ماکروفاژ و التهاب

ماکروفاژها متنوع‎ترین جمعیت سلولی سیستم ایمنی هستند که وجودشان برای حفظ هموستاز بدن ضروری است. گروهی از ماکروفاژها که از تمایز مونوسیت‎های خون محیطی بوجود می‌آیند، منشاء آنها مغز استخوان است. گروه  دیگر که پیش‎ساز بافتی دارند، منشاء آنها کبد و یا کیسه زرده در زمان جنینی است. بطورکلی ماکروفاژها از قابلیت شکل‎پذیری (پلاستی‎سیته) بالایی برخوردار هستند. بدان معنی که بسته به شرایط ریزمحیط اطراف و انواع پیام‎های دریافتی، طیف وسیعی از عملکرد و حتی فنوتیپ پیدا می‎کنند و قادرند از یک فنوتیپ به فنوتیپ دیگر تغییر یابند یا دوباره به حالت اول برگردند. بدین لحاظ، تقسیم‌بندی آنها از روی فنوتیپ سلولی، عملکرد یا نوع سایتوکاین‎های تولیدی پیچیده و دشوار است. در یک طرف این طیف، ماکروفاژهای M1  (کلاسیک) با فنوتیپ پیش‎التهابی و ظرفیت بالای فاگوسیتوزی و سلول‎کشی قرار دارند. این گروه از نظر فنوتیپ با بیان مولکول‎های کلاس دو MHC، CD14، CD80/86 و CD38 در سطح خود مشخص می‎شوند. بعلاوه، میزان زیادی از شکل القایی آنزیم تولیدکننده نیتریک اکسید (iNOS) را تولید می‌کنند. ماکروفاژهای M1 یک تعامل دوطرفه با لنفوسیت‌های T کمکی نوع 1 (Th1) دارند. بدان معنی که از یک طرف توسط لنفوسیت‎های Th1 القا می‎شوند و از طرف دیگر پاسخ ایمنی این نوع از لنفوسیت‌ها را تقویت و یا تکمیل می‎کنند. در قطبیت (پلاریزه شدن) ماکروفاژها به سمت فنوتیپ M1، سایتوکاین‎های مترشحه از لنفوسیت‎های  Th1بخصوص IFN-γ ، GM-CSF و یا لیپوپلی‌ساکارید (LPS) باکتری نقش دارند. این ماکروفاژها پس از تحریک، بیان سایتوکاین‎های التهابی همچون TNF-α، IL-1β، IL-6 و IL-12 و کموکاین‎های CCL2 و CCL5 را افزایش می‎دهند و واسطه های فعال اکسیژن/نیتروژن  تولید می‎کنند. بدین لحاظ پتانسیل  تخریبی و آسیب‎زایی بالایی دارند.

در طرف دیگر طیف، ماکروفاژهای M2 قرار دارند که عموماً با بیان مولکول‎های CD36، CD163 و CD206 در سطح خود مشخص می‌شوند. ماکروفاژهای M2 برخلاف ماکروفاژهای M1، فعالیت فاگوسیتوزی پایین و اندوسیتوزی بالایی دارند و نقش آنها بیشتر در عفونت‌های انگلی، واکنش‌های آلرژی، التهاب مزمن، رگزایی و ترمیم بافت مطرح است. این سلول‎ها برغم زیرجمعیت‎های متنوع (برای مثال M2a، M2b، M2c و M2d)، همگی از نظر تولید آنزیم آرجیناز 1، تولید مقدار زیاد IL-10 و مقدار بسیار کم IL-12 مشترک هستند.آنزیم آرجیناز 1 با حذف ال- آرجینین باعث اختلال در تکثیر لنفوسیت‌های T و تولید IFN-γ  توسط این سلول‌ها می‎شود. هنوز اطلاعات کاملی در مورد ویژگی‌های دقیق فنوتیپی، مکانیسم‌های قطبیت یا نقش زیرجمعیت‌های M2 در بیماری‌های مختلف در دست نیست. با این حال، خصوصیات کلی آنها براساس شواهد موجود به شرح زیر است.

ماکروفاژهای M2a در یک تعامل دوطرفه با  لنفوسیت‌های T کمکی نوع 2 (Th2) در واکنش‎های آلرژی دستگاه تنفسی و عفونت‎های انگلی دخالت می‎کنند. سایتوکاین‎های IL-4 و IL-13 یا عفونتهای قارچی و انگلی در قطبیت مارکروفاژها به‎طرف زیرجمعیت M2a نقش دارند. این زیرجمعیت میزان زیادی CD86 و میزان کمی از TLR4 و CD14 در سطح خود بیان می‌کنند. M2a پس از تحریک، سطح بالایی از سایتوکاین‎های IL-10 و TGF-β و کموکاین‎های CCL17، CCL18، CCL22 و CCL24 تولید می‎کنند.

ماکروفاژهای M2b با بیان بالای CD80 و CD14 و بیان ضعیف HLA-DR در سطح خود مشخص می‌شوند و پس از القا، میزان زیادی IL-10 و کموکاین CCL1 ترشح می‎کنند. اتصال کمپلکس‎ ایمنی به گیرنده (FcR) در کنار اتصال TLR یا گیرنده IL-1 به لیگاند خود موجب فعال‌شدن این سلول‌ها می‌شود. این سلولها با القای تولید IL-10 و افزایش بیان MHC کلاس دو و CD86 و کاهش تولید IL-12 در تنظیم پاسخ‎های ایمنی دخالت می‎کنند.

در قطبیت ماکروفاژها به سمت زیرجمعیت M2c و القای فعالیت آنها، پروستاگلاندین E2 و سایتوکاین‌های IL-10 و TGF-β اهمیت دارند. گلوکواستروئیدها نیز در اتصال و انواعی از فعالیت‌های اجرایی این گروه از ماکروفاژها دخالت دارند. بیان CD86 و HLA-DR در سطح این سلول‎ها، پایین و بیان CD163 بالا است. نقش این گروه از ماکروفاژها بیشتر در مهار التهاب حاد و کمک به ترمیم و بازسازی ماتریکس خارج سلولی است.

قطبیت ماکروفاژهای M2d بیشتر در پاسخ به TLR، گیرنده A2A آدنوزین و IL-6 است. این گروه از ماکروفاژها با تولید فاکتور رشد سلول اندوتلیال عروق (VEGF) و IL-10 و همچنین کموکاین‎های CXCL10، CXCL16 و CCL5 به رگزایی و رشد و متاستاز تومورها کمک می‌کنند.

برغم وجود اطلاعات نسبی در خصوص زیرجمعیت‎های ماکروفاژی و عوامل تاثیرگذار در قطبیت و عملکرد آنها، نقش دقیق این زیرجمعیت‎ها و توازن آنها درمراحل مختلف اختلالات پاتولوژیک و بیمارهای مزمن روشن نیست. به‌هرحال، در این بخش کلیاتی از نقش ماکروفاژها در پاتوژنز دو بیماری مزمن یعنی رماتیسم مفصلی و سرطان خواهد آمد. در روماتیسم مفصلی به عنوان یکی از شایع‎ترین بیماری‎های خودایمن، ماکروفاژها مهم‎ترین منبع تولید سایتوکاین‎های آسیب‎زا همچون TNF-α هستند. این سلول‎ها در تعامل با فیبروبلاست‎های فضای مفصل، نقش تعیین‎کننده‎ای در وقایع التهابی و تخریبی در این بافت بازی می‎کنند. در بافت سالم مفصل، جمعیت هتروژنی از ماکروفاژها دیده می‎شود که بخشی از این جمعیت را ماکروفاژهای با منشا بافتی و بخش دیگر را ماکروفاژهای حاصل از تمایز مونوسیت‎های مهاجر تشکیل می‏دهد. فنوتیپ عملکردی غالب مارکروفاژها در مفصل سالم در مهار التهاب و جلوگیری از مهاجرت گلبول‌های سفید بخصوص نوتروفیل‌ها به مفصل است. در مقابل، با شروع التهاب در مفصل، مهاجرت مونوسیت‎ها و تمایز آنها به ماکروفاژهای التهابی افزایش می‎یابد و این زیرجمعیت به تدریج جمعیت غالب ماکروفاژی بافت مفصل را به‎خود اختصاص می‎دهد. تحت چنین شرایطی، انواعی از سایتوکاین‎های التهابی (همچون TNF-α، IL-1، Il-6 و GM-CSF) و کموکاین‎ها (همچون CLCX7، CXCL8، CCL2) ترشح می‎شوند و تحریک لنفوسیت‎های T ضدخود و مهاجرت نوتروفیل‎ها و مونوسیت‎ها به بافت مفصل را تشدید می‎کنند. بنابراین به نظر می‎رسد با پیشرفت التهاب و وتخریب بافت مفصل، شرایط قطبیت به نفع افزایش تعداد/فعالیت M1  و ضعف M2 پیش می‎رود.

در انواعی از تومورهای جامد ماکروفاژها از فراوان‌ترین سلول‌های ایمنی موجود درریزمحیط تومور (در مواردی حتی تا 50 درصد) هستند. هایپوکسی (افت فشار اکسیژن) محیط تومور، التهاب و سطح بالای اسید لاکتیک (ناشی از متابولیسم گلیکولیز) از شرایط عمومی ریزمحیط اغلب تومورها است. جالب توجه آنکه همین شرایط را می‌توان در ریزمحیط بافتهای درگیر در انواعی از بیماریهای خودایمن (همچون مفاصل در رماتیسم مفصلی) دید. اکثر ماکروفاژهای موجود در محیط تومور، ویژگی‌های زیرجمعیت M2 را نشان می دهند. با این وجود، لازم به توضیح است که  فنوتیپ ماکروفاژها در انواع تومورها یا مراحل مختلف یک نوع تومور مخلوطی از فنوتیپ M1 و M2  با نسبت‎های متفاوت است.  بطورکلی ماکروفاژهای محیط تومور نقش مهمی در سرکوب سیستم ایمنی، تحریک رگزایی و القای رشد و تهاجم تومور دارند. بیان کموکاین‎های گروه CC بویژه CCL2 بر سطح ماکروفاژها و سایر سلول‌های محیط تومور از عوامل مهم فراخوانی ماکروفاژها و لنفوسیت‌های T تنظیمی (Treg) در انواعی از تومورهای جامد است. شواهد حاکی از آن است که ماکروفاژهای محیط تومور معمولاً فعالیت کشندگی ضعیفی دارند و به ‌تدریج یک فنوتیپ مهاری کسب می کنند. شاهد این ادعا تولید مقدار زیاد سایتوکاین‌هایی همچون IL-6، IL-8، IL-10 و TGF-β توسط ماکروفاژهای محیط تومور است که در رگزایی، رشد و تهاجم تومور اثر مثبتی دارند. این سایتوکاین‌ها از یک طرف، قابلیت تشخیص (عرضه آنتی ژن) و فعالیت کشندگی لنفوسیت‌های T را تضعیف می‌کنند و از طرف دیگر با مهار فعالیت‌های فاگوسیتوزی و آپوپتوزی و القای رگزایی، به بقا، رشد و تهاجم سلول‌های توموری کمک می‌کنند. برخلاف ماکروفاژهای M2، ماکروفاژهای M1 به دلیل قابلیت بالاتر فاگوسیتوز و عرضه آنتی‌ژن و تولید  IL-12، برهم کنش دوطرفه مثبتی با لنفوسیت‌های Th1 دارند. بعلاوه، این سلول‌ها مقدار کمتری VEGF و متالوپروتئینازهای ماتریکس نسبت به ماکروفاژهای M2 تولید می‌کنند. بدین لحاظ نقش آنها در مهار رشد و تهاجم سلول‌های توموری است.

با توجه به نقش زیرجمعیت‌های ماکروفاژ در مهار یا القای رشد و تهاجم تومور، یافتن روشی مناسب برای جلوگیری از ورود این سلول‌ها به محیط تومور و یا مهار تکثیر/فعالیت آنها، در کنار روش‌های درمانی مکمل که سلول‌های توموری و یا سلولهای اندوتلیال عروق توموری را مورد هدف قرار دهد، ضرورت دارد.

 

منابعی برای مطالعه بیشتر

– Ross EA, Devitt A, Johnson JR. Macrophages: The Good, the Bad, and the Gluttony (Review). Front. Immunol. 2021; 12: 1-22.

– Zhou J, et al. Tumor-Associated Macrophages: Recent Insights and Therapies (Review). Front. Oncol. 2010; 10: 1-13.